Назад
Широкогеномный прозиционный поиск позволил выявить генетические маркеры и локусы генома, несущие сигналы деканализации и адаптации к климату. Показано, что часть вариабельности генома человека, ассоциированная со сменой среды в ходе расселения из Африки, обогащена вариантами, связанными с нейро-психиатрическими заболеваниями и поведенческими признаками, иммунными и инфекционными болезнями, ответом на ксенобиотики. Ключевые биологические процессы, в которые вовлечены эти гены и маркеры включают регуляцию метаболизма, передачу сигналов, ответ на внешние стимулы, регуляцию нервной системы. Одним из многих примеров генов, несущих сигналы отбора и деканализации, является гены уридин-5-дифосфат глюкуронилтрансферазы (UGT2B7), участвующий в метаболизме ксенобиотиков и ассоциированый с рядом комплексных заболеваний человека.
Проведен полногеномный скрининг кариотипа пациентов с недифференцированными формами умственной отсталости с помощью ДНК-микрочипов высокого разрешения. У 20 % пациентов зарегистрированы новые, не описанные ранее хромосомные микроделеции или микродупликации, затрагивающие гены, нарушение функций которых может влиять на развитие и функционирование головного мозга. Поиск мутаций в таких генах при нарушениях интеллектуального развития является одной из приоритетных задач. Дальнейшие направления исследований могут быть связаны с изучением функциональных эффектов мутаций, в том числе через создание пациент-специфичных индуцированных плюрипотентных стволовых клеток с их последующей дифференцировкой в нейрональном направлении.
Оценена специфичность и универсальность профиля метилирования ДНК в тканях сосудистой стенки и лейкоцитах периферической крови. Планируется идентифицировать гены, эпигенетическая вариабельность которых связана с риском формирования атеросклероза. Анализ динамики числа копий митохондриальной ДНК в клетках крови и сосудистой стенки в зависимости от возраста и наличия сердечно-сосудистой патологии позволит оценить вклад этого фактора в развитие атеросклероза, что даст новую информацию о роли митохондрий в этом процессе.
Результаты, превосходящие мировой уровень
Впервые выявлены сигналы естественного отбора в популяциях человека, связанные с адаптацией к климатическим условиям в ходе расселения человека по территории Евразии.
Идентифицирован ряд новых, не описанных в мировой литературе хромосомных микроделеций и микродупликаций у пациентов с недифференцированными формами умственной отсталости. В качестве примера можно привести реципрокные микроделеции и микродупликации 3p26.3, затрагивающие единственный ген – контактин 6 (CNTN6). Продукт данного гена является поверхностным белком, вовлеченным в формирование межклеточных взаимодействий при развитии центральной нервной системы. Микроделеции CNTN6 описаны у двух сибсов в одной родословной, а микродупликация – у пациента в другой неродственной семье, причем микродуплкация 3p26.3 была также выявлена у клинически здоровых отца и бабушки по отцовской линии. Такой вариант наследования может свидетельствовать о неполной пенетрантности мутации, либо об импринтинге гена и проявлении мутации только на хромосомах отцовского происхождения.
Впервые обнаружен эффект парадоминантного наследования на эпигенетическом уровне при атеросклеротическом поражении сосудов у человека. Установлено, что формирование атеросклеротической бляшки происходит вследствие накопления мутаций в соматических клетках тканей сосудистого русла в ходе онтогенеза. Аналогичные мутации, возникающие в половых клетках, являются летальными. Показано наличие аберрантного метилирования 4 кандидатных генов атеросклероза (APOM, GNAS, MPO и PNPLA2) в атеросклеротических бляшках. Полученные результаты позволяют выделить новые молекулярные мишени, значимые для диагностики, профилактики и лечения патологии.
Сферы применения результатов
Полученные и ожидаемые результаты могут быть фундаментальной основой трансляции генетических данных в медицину, формирование комплексных программ диагностики и профилактики регион- или этно-специфических заболеваний на модельных популяциях; разработку и внедрение молекулярно-генетических тест-систем для анализа маркеров, ассоциированных с распространенными заболеваниями на современных высокотехнологичных платформах (биочипы, эпигенетика, высокопроизводительное секвенирование следующего поколения). Одна из областей применение уже полученных результатов - молекулярно-генетическая диагностика недифференцированных форм интеллектуальных нарушений, оценка риска и медико-генетическое консультирование, пренатальная и преимплантационная генетическая диагностика с целью исключения передачи мутации потомству. Идентификация генов, ассоциированных с умственной отсталостью, в перспективе позволит обозначить новые молекулярные мишени для разработки таргетных препаратов с целью своевременной коррекции или профилактики нарушений интеллекта в детском возрасте. Комплексный анализ уровня метилирования ДНК и оценка числа копий митохондриальной ДНК в тканях сосудистой стенки и лейкоцитах периферической крови у больных атеросклерозом позволит выявить новые молекулярные мишени, значимые для диагностики, профилактики и лечения атеросклеротического поражения артерий. Результаты исследований внесут вклад в общее понимание механизмов атерогенеза